Người hiện đại sống cùng các loài người khác, đặc biệt Neanderthal, trong khoảng 20.000 năm tại Á‑Âu và đã giao phối. Dấu vết di truyền cho thấy hướng lai chủ yếu là nữ Homo sapiens với nam Neanderthal, nhiều khả năng qua những cuộc gặp ngắn ngủi hơn là sống chung lâu dài; một số nhà nghiên cứu còn suy đoán có thể có trường hợp cưỡng bức. Các gene Neanderthal còn hiện diện ở nhiều người Á‑Âu ngày nay và ảnh hưởng tới đời sống hiện tại.

Neanderthal xuất hiện sớm hơn Homo sapiens khoảng 100.000 năm, có mẫu cổ 400.000 năm ở Tây Ban Nha và Đức, có lẽ tiến hóa từ Homo heidelbergensis đến châu Âu cách đây 600.000 năm. Họ thích nghi tốt với Kỷ Băng hà và săn đại thú như voi ma mút, tê giác lông, megaloceros (hươu khổng lồ). Họ chế tác công cụ đá tinh xảo, có dấu vết nghi lễ mai táng, biểu đạt nghệ thuật và liên kết xã hội bền chặt, sống trong hang động và mặc da thú.

Homo sapiens xuất hiện ở châu Phi khoảng 300.000 năm trước, rồi tới Á‑Âu cách đây chừng 100.000 năm. Họ da sẫm, tóc và mắt đen, cao hơn nhưng mảnh dẻ hơn Neanderthal, thiên về tốc độ, sự linh hoạt và vũ khí tầm xa như boomerang, ống phóng lao và ná. Không rõ hai loài xung đột ra sao; khẩu phần săn bắt khác nhau có thể giảm cạnh tranh. Erik Trinhaus cho rằng giao phối diễn ra ở một mức độ đáng kể; Dự án Bộ gene Neanderthal (Neanderthal Genome Project) ước tính khoảng 2,5% bộ gene của người Á‑Âu có nguồn gốc Neanderthal, còn Ed Green tại Đại học California, Santa Cruz (University of California, Santa Cruz) nói với Tạp chí National Geographic (National Geographic) rằng gene Neanderthal đã truyền sang người hiện đại. Có ý kiến cho rằng mức 4% là tối thiểu, thậm chí 10–20% ở một số cá thể, và sự giao phối bắt đầu từ 50.000–60.000 năm trước tại Cận Đông.

Khi người hiện đại tiến về phía tây châu Âu, lai ghép tiếp diễn; những cá thể mang đặc điểm pha trộn được xác định ở Ust‑Ishim (Siberia). Năm 2010, nhóm của Svante Pääbo lần đầu giải trình tự bộ gene Neanderthal, cho thấy người ngoài châu Phi mang 1–2% ADN Neanderthal, ngụ ý giao phối không phải quá hiếm cũng không phải quy luật. Không có bằng chứng hai loài sống chung hay có ngôn ngữ chung; chủ yếu là tiếp xúc dẫn tới quan hệ tình dục. Ở Romania, bộ hài cốt “Ion de la Anina” tại Peștera cu Oase (37.000–42.000 năm trước) mang hơn 9% gene Neanderthal, minh chứng lai ghép tại khu vực này.

Theo Tạp chí Di truyền học Người Hoa Kỳ (American Journal of Human Genetics), ADN Neanderthal là nguồn biến dị quan trọng ở người hiện đại: ảnh hưởng sắc tố tóc (đặc biệt đỏ, vàng), màu mắt (xanh, lục) và màu da (Neanderthal có da sáng). Một số gene tăng cường miễn dịch và khả năng chịu lạnh, nhưng đồng thời làm tăng nguy cơ đái tháo đường, phản ứng viêm và bệnh tự miễn.

Các phân tích mới từ Trường Y Perelman (Perelman School of Medicine) thuộc Đại học Pennsylvania (University of Pennsylvania), công bố trên Tạp chí Science (Science), so sánh 73 bộ gene hiện đại với dữ liệu Neanderthal và phát hiện thiếu hụt gene Neanderthal trên nhiễm sắc thể X ở người. Mẫu hình này phù hợp với thiên lệch ghép đôi: nếu nữ Homo sapiens ghép đôi với nam Neanderthal thường xuyên hơn chiều ngược lại, gene Neanderthal trên nhiễm sắc thể X sẽ vào quỹ gene người ít hơn. Alexander Platt nói với Trang Live Science (Live Science) rằng chưa rõ sở thích thuộc về bên nào, và các giả thuyết đều để ngỏ.