Lúc 1:49 theo giờ Trung Âu, tàu Orion thực hiện pha đốt động cơ kéo dài gần sáu phút để rời quỹ đạo Trái Đất, bắt đầu hành trình bay vòng qua Mặt Trăng. Truyền hình trực tiếp của Cơ quan Hàng không và Vũ trụ Quốc gia Hoa Kỳ (NASA) ghi nhận phi hành đoàn bốn người là nhóm đầu tiên tiến gần Mặt Trăng kể từ năm 1972; Jeremy Hansen, phi hành gia Canada, là công dân ngoài Mỹ đầu tiên bay tới vệ tinh tự nhiên của Trái Đất và cho biết cả tổ lái đều cảm thấy ổn.

Pha đẩy chuyển quỹ đạo Mặt Trăng diễn ra hơn 25 giờ sau khi phóng. Theo kế hoạch, tàu sẽ bay vòng qua nửa tối của Mặt Trăng vào thứ Hai ở khoảng cách hơn 400.000 km từ Trái Đất. Đây là lần đốt động cơ kiểu này đầu tiên kể từ 7/12/1972, khi Apollo 17 khởi hành. NASA cho biết 30 phút sau pha đẩy, Orion đã ở cách Trái Đất 4.450 km, trong khi trước đó bay ở quỹ đạo khoảng 240 km so với bề mặt.

Thành phần tổ lái lập nhiều cột mốc: lần đầu có phụ nữ (Christina Kochová), người Mỹ gốc Phi (Victor Glover) và công dân ngoài Mỹ (Jeremy Hansen) cùng hướng tới Mặt Trăng. Chỉ huy Reid Wiseman, 50 tuổi, trở thành người lớn tuổi nhất bay tới Mặt Trăng, vượt mốc của Alan Shepard (47 tuổi) từng đi bộ trên Mặt Trăng năm 1971. Tính đến nay, 24 phi hành gia đã hướng tới Mặt Trăng, trong đó 12 người đã đặt chân lên bề mặt; Artemis II sẽ nâng số người rời quỹ đạo Trái Đất lên 28 sau 54 năm.

Hành trình hiện diễn ra ổn định, không có trục trặc nghiêm trọng. Trong ngày bay đầu tiên, tổ lái phải khắc phục lỗi nhà vệ sinh khiến không thể tiểu tiện; theo hướng dẫn từ trung tâm điều khiển ở Houston, Christina Kochová đã sửa thành công sau sáu giờ bay. Đây là lần đầu tiên một tổ bay hướng tới Mặt Trăng có nhà vệ sinh chuyên dụng; các sứ mệnh Apollo trước đây dùng túi thu gom.

Một sự cố nhỏ khác xuất hiện khoảng bảy giờ sau khi phóng, khi ứng dụng email Microsoft Outlook trên máy tính bảng của chỉ huy Wiseman ngừng hoạt động. Anh báo cáo đang thấy hai biểu tượng Outlook nhưng không cái nào chạy; trung tâm điều khiển cho biết sẽ kết nối từ xa để khắc phục.